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手性純度的制劑對于藥物療效的影響，你知道嗎？

欄目：行業(yè)資訊 發(fā)布時間：2024-04-11
手性分子的兩個對映體中，各對映體都把平面偏振光旋轉(zhuǎn)到一定的角度，其數(shù)值相同但方向相反，這種性質(zhì)稱為光學(xué)活性。


光學(xué)活性

手性分子的兩個對映體中，各對映體都把平面偏振光旋轉(zhuǎn)到一定的角度，其數(shù)值相同但方向相反，這種性質(zhì)稱為光學(xué)活性。



ee值

化合物樣品的對映體組成可用術(shù)語“對映體過量(enantiomeric excess)”或“e.e.％”來描述。它表 示一個對映體對另一個對映體的過量，通常用百分?jǐn)?shù)表示。
對映體過剩率，常用ee表示，即enantiomeric excess的縮寫。定義為在對映體混合物中一個異構(gòu)體 a 比另一個異構(gòu)體 b 多出來的量占總量的百分?jǐn)?shù)。對映體過剩率用來表示一種手性化合物的光學(xué)純度。ee值越高，光學(xué)純度也越高。
[R]+[S]=1，所以公式簡化后就是[R]-[S]



de/dr值

dr非對映體過量比（diastereomericratio），指的是一組非對映體對另外一組非對映體的比值。
非對映體過剩率（diastereomeric excess，縮寫為de%），通常用來表征兩個以上手性中心時的光學(xué)純度。例如兩個手性中心的，有四個非對映體：（R,R），（R,S)，（S,S），（S,R)，兩兩為一組?？梢园眩≧,R）和（R,S）看作一組，（S,S）和（S,R）看做一組，這樣兩組之間就有一個de值。如果前面那組占80%，后面組占20%，則dr值為4:1，de值為（80%-20%）/(80%+20%)=60%。
當(dāng)然也可以把：（R,R）和（S,R）看做一組，（R,S），（S,S）看作一組。情況和前面類似。但是不能把（R,R）和（S,S），（S,R）和（R,S）看作一組。因為它們是對映體。
化合物含有2個手性碳原子，在GC或HPLC測定的時候，采用手性柱，可以得到4個同分異構(gòu)體峰，可以利用峰面積直接求de值及ee值（對映體過量值）。



藥物雜質(zhì)

藥物雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵，因為藥品中的雜質(zhì)可能降低藥物的療效，甚至對人體健康產(chǎn)生危害。

因此，對來源于原材料、藥品貯藏與運輸過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，要進(jìn)行科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治雠c研究，特別注意對臨床有毒理作用的雜質(zhì)進(jìn)行控制，如對可能引起基因毒性雜質(zhì)的量必須控制到 1×10-6水平。

在雜質(zhì)研究中，使用雜質(zhì)對照品進(jìn)行檢測是科學(xué)有效的方法。

《英國藥典》和《歐洲藥典》中95%以上的品種項下有關(guān)物質(zhì)檢查項采用了雜質(zhì)對照品，《美國藥典》也占到 80%以上。

《美國藥典》中目前所公布的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（包括雜質(zhì)對照品）就有2600多種，有一整套的研制、測試方法，測試手段齊全（運用多種光譜、色譜手段進(jìn)行純度等的測定），故《美國藥典》對照品的質(zhì)量已獲得大多數(shù)國家的認(rèn)可?！队幍洹穼φ掌返纫簿哂休^高的質(zhì)量要求。

在國內(nèi)，藥物對照品的研究近年來有發(fā)展的趨勢，但對雜質(zhì)對照品的研究還不夠完善，有關(guān)物質(zhì)檢查項中更多地使用主成分自身對照法進(jìn)行檢測。所以，雜質(zhì)對照品的標(biāo)準(zhǔn)建立在我國顯得更為迫切。雜質(zhì)對照品可幫助確定雜質(zhì)的合理限度，對藥品檢驗方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立將會起著極大的促進(jìn)作用。




高手性純度制劑的重要性

比如說麻黃堿，在臨床上(-)-麻黃堿具有收縮血管、松馳支氣管平滑肌、興奮中樞的作用，活性強(qiáng)。而(+)-偽麻黃堿則只具有升壓、利尿作用，且活性較弱。比如說，近年，被農(nóng)業(yè)部禁用的四個沙星類藥物中的氧氟沙星，其就有左旋氧氟沙星，即S-(-)-氧氟沙星；也有右旋氧氟沙星，即R-(+)-氧氟沙星。而在抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性（氧氟沙星的抗菌作用靶點）這一關(guān)鍵指標(biāo)上，左旋氧氟沙星的活性是右旋氧氟沙星的9.3倍，是普通氧氟沙星消旋體的1.3倍。也就是說在抗菌活性方面，左旋氧氟沙星的活性是右旋氧氟沙星的8-128倍。

而且，動物機(jī)體內(nèi)的生物大分子多為手性分子，由于其對對映體的識別、結(jié)合和處置不同，造成手性藥物對映體的吸收速率、血漿蛋白結(jié)合程度、分布狀態(tài)、運載蛋白結(jié)合特異性、藥物代謝酶生物轉(zhuǎn)化方式和速率、以及排泄方式及速率等均有不同程度的區(qū)別。

因此，在新藥開發(fā)和制劑研發(fā)的時候，我們通常講藥物的純度，它不僅僅是含量高！首先應(yīng)該是確定高活性的藥物分子構(gòu)型，從而對其進(jìn)行有效的控制，從而得到構(gòu)型相對單一的高活性藥物或單一高活性成分含量最高的藥物。其次才是制劑的研發(fā)和有效藥品的生產(chǎn)。