類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥-枸櫞酸托法替布片相關(guān)雜質(zhì)研究分享

引言：今天分享輝瑞公司生產(chǎn)的熱門(mén)品種-類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥-枸櫞酸托法替布片相關(guān)雜質(zhì)研究，目前國(guó)內(nèi)托法替布制劑和原料已取得注冊(cè)批準(zhǔn)文號(hào)34個(gè)，其中制劑批準(zhǔn)文號(hào)4個(gè)，原料藥批文30個(gè)，現(xiàn)中國(guó)海正藥業(yè)等公司已研制出該藥的仿制藥并已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。

托法替布(Tofacitinib citrate)，是首個(gè)作用機(jī)制的JAK通路抑制劑，是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可以對(duì)JAK特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）磷酸化和激活。

目前QCS官網(wǎng)上總共收錄了托法替布雜質(zhì)超99個(gè)（掃描文末二維碼，查看所有雜質(zhì)列表），我中心參照《枸櫞酸托法替布片》進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20130251）中，對(duì)托法替布主要雜質(zhì)進(jìn)行了相關(guān)研究，原料藥及具體的客戶(hù)重點(diǎn)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息如圖1：

根據(jù)《枸櫞酸托法替布片》進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20130251）中有關(guān)物質(zhì)方法，我中心主要對(duì)以下22個(gè)雜質(zhì)做了定性定位研究，具體的色譜數(shù)據(jù)詳見(jiàn)圖2及圖3:

本次研究中QCS研發(fā)中心共調(diào)取了23個(gè)在庫(kù)雜質(zhì)產(chǎn)品進(jìn)行系列研究，并計(jì)算了所有雜質(zhì)產(chǎn)品相對(duì)保留時(shí)間數(shù)據(jù)（圖4）。雖然本次研究中色譜柱固定相并未跟標(biāo)準(zhǔn)完全一樣，但是以枸櫞酸托法替布片進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中收錄除代碼為PF-05198213的7個(gè)代碼雜質(zhì)作為判定依據(jù)，實(shí)測(cè)相對(duì)保留時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)中的數(shù)據(jù)基本相符，可以認(rèn)為本次研究中基本復(fù)現(xiàn)了進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的色譜結(jié)果。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)圖4：

本次研究的目的是為了在統(tǒng)一的色譜方法條件下對(duì)qcs標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心23個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。從圖2數(shù)據(jù)看，在該色譜條件下同時(shí)進(jìn)樣23個(gè)雜質(zhì)，會(huì)造成有些雜質(zhì)發(fā)生共流而無(wú)法做到有效分離，比如RM-T0603（15&16&45），RM-T0603（00&46），這兩組產(chǎn)品無(wú)法做到有效分離。

由于產(chǎn)品RM-T060315(CP-733315,托法替布RS異構(gòu)體)與RM-T060316（CP-733317,托法替布SR異構(gòu)體）是一對(duì)手性異構(gòu)體，而RM-T060345（CP-733315&CP-733317）是它們的混合物且均為托法替布的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，所以本研發(fā)中心開(kāi)發(fā)方法將它們進(jìn)行分離具體的分離圖譜如圖6，數(shù)據(jù)匯總見(jiàn)圖7：

以上文數(shù)據(jù)可以看到多樣品混合進(jìn)樣可能對(duì)色譜結(jié)果存在一定的干擾。為了提供更好的色譜參考信息，QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心對(duì)本次選取的23個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)品額外進(jìn)行了單獨(dú)進(jìn)樣測(cè)試，結(jié)合樣品單獨(dú)測(cè)試結(jié)果和混合樣品結(jié)果希望可以給大家提供更全面的托法替布雜質(zhì)研究參考。如有需要可以聯(lián)系市場(chǎng)部或者對(duì)應(yīng)的銷(xiāo)售同事獲取該雜質(zhì)產(chǎn)品的單獨(dú)色譜結(jié)果，見(jiàn)圖8。